Irsina è uno dei paesi più antichi della Basilicata, come testimoniano numerosi reperti archeologici risalenti ai periodi greco e romano. Dal Medioevo fino al 6 febbraio 1895 il nome del paese era Montepeloso.

Identificata come l'antica Vertina da Michele Ianora utilizzando fondati argomenti storici e bibliografici; con elevata vicinanza al vero si può ritenere che il suo nome originario derivi dal latino Mons Lapillosus: «Molto vicino al vero è, a parer mio, ritenerlo forma aferetica di Mons Lapillosus, data la natura essenzialmente lapillosa del monte, ... ma anche questa non può darsi come la più sicura etimologia».

Il nome attuale deriva dalla deliberazione consigliare del 6 febbraio 1895: «Dopo di che, l'onorevole Tamburrini, sfoggiando una non comune erudizione, ricorda i vari cambiamenti di nome, subiti da altre città, che avevano il nome fratello a quello di Monte Peloso, come: Pelusio, cambiato in Isneh, Pylos in Navarrino. Cita, poi, Lutetia che divenne Parigi, ed esorta i Consiglieri, suoi colleghi, a voler imporre a Monte Peloso un altro nome più garbato e più armonico, che soprattutto non evocasse montagne, né peli. Ed, infine, egli propone il nome, che fu dalla maggioranza accettato, di Irsina, evocando i Popoli Irtini, antichi abitatori del monte Irso e delle terre vicine, noti a noi per una iscrizione, posta al dio Giove, e commemorando nello stesso tempo la città di Vertina, citata da Strabone.

Fu assediata ed invasa nell'895 dai Saraceni, che nel 988 la distrussero; fu ricostruita dal Principe Giovanni II di Salerno e fu contesa tra i Bizantini ed i Normanni.

Il territorio di Irsina è al centro della battaglia di Montepeloso, combattuta il 3 settembre 1041, a breve distanza dalle rive del fiume Bradano. L'esercito Bizantino è guidato da Augusto Bugiano (Boioannes); le forze Normanne sono comandate da Atenolfo, fratello del Principe di Benevento, che coordina anche i militari Longobardi. I cavalieri sono guidati da Guglielmo d'Altavilla e da Argiro. I Normanni lanciano la prima carica, mentre i Greci accusano il colpo e cadono a centinaia.

Guglielmo I d'Altavilla è infermo, ma lascia la sua tenda, posta sopra una altura, e si lancia nella mischia. Secondo il cronista Guglielmo di Puglia, i cavalieri normanni sbaragliano le forze Bizantine e le truppe che provengono dalla Calabria, dalla Sicilia e dalla Macedonia ed un gruppo di mercenari Pauliciani. Secondo lo storico De Blosiis, l'eroe della battaglia è Gualtiero, figlio del Conte Amico. I bizantini vengono ricacciati dalle truppe Normanne, che risultano vincenti e, pertanto, la città passò sotto il dominio normanno. I Normanni catturano Augusto Bugiano, lo trasferiscono a Melfi insieme con le insegne bizantine e poi a Benevento lo consegnano ad Atenolfo.

Secondo la cronaca di Amato di Montecassino, Tristano, cavaliere al seguito della casata Altavilla nel territorio del Vulture, è il primo Conte normanno di Montepeloso, una delle dodici baronie di cui si compone la Contea di Puglia.

Nel 1059 al Concilio di Melfi I, il Pontefice Niccolò II, eleva la Contea di Puglia a Ducato di Puglia e la affida alla Casata Altavilla. Il secondo Signore della città, nel 1068, è Goffredo, conte di Conversano, un nipote di Roberto il Guiscardo.

Nel 1123 il papa Callisto II con una bolla elegge Montepeloso a sede vescovile, anche per contrastare la presenza bizantina ancora forte nel paese. Nel 1132 i cittadini aderiscono alla rivolta contro Ruggero II e Montepeloso diviene feudo di Tancredi di Conversano, conte di Brindisi, ma l'anno successivo Ruggero II la punisce per essersi schierata con i ribelli e la fa radere al suolo.

Nel periodo svevo fu annessa alla contea di Andria e dopo la morte di Federico II divenne un marchesato sotto la signoria di Manfredi. Nel 1266, dopo la battaglia di Benevento, passò sotto il dominio degli Angioini che la donarono a Pietro di Beaumont conte di Montescaglioso e successivamente a Giovanni di Monfort. Il 5-1-1309 il Re Carlo II d'Angiò dona a suo genero Bertrando del Balzo, signore di Berre in Provenza, la contea di Montescaglioso di cui Montepeloso faceva parte. Questo feudo resterà nella famiglia del Balzo fino alla sua confisca da parte degli Aragonesi, a seguito della congiura dei baroni, per entrare nel possesso del Re Federico d'Aragona marito di Isabella del Balzo duchessa di Andria[7]. Nel 1586 venne acquistata dalla ricca famiglia genovese dei Grimaldi ed infine passò ai Riario Sforza, che furono gli ultimi signori feudali di Montepeloso.

Nel 1799 aderì ai moti repubblicani innalzando l'albero della libertà e diventando cantone del dipartimento del Bradano, amministrato dal commissario governativo Nicola Palomba. Ben presto questi moti furono soffocati dalle truppe del cardinale Fabrizio Ruffo. Dopo l'unità d'Italia fu interessata dal fenomeno del brigantaggio.