Il borgo è di oscura origine. Seguì le vicende degli altri centri della Valle Siciliana. Nel XV secolo fu legato al Ducato di Atri, come dimostrato anche da un affresco di Andrea De Litio nella chiesa parrocchiale di San Rocco.

Il feudo divenne famoso nel XVI secolo per l'avvio della produzione delle ceramiche. In questa epoca il borgo, per via di terremoti, fu completamente ricostruito con palazzi barocchi e rinascimentali.

Sicuramente, per i ritrovamenti archeologici, vi era in loco un sistema di case sparse, che seguì le vicende dei Pretuzi, e poi dei Romani. Con la decadenza di Roma nel V secolo d.C., gli abitanti della vallata si raggruppano in castra fortificati, detti "Li Castelli", da cui l'attuale toponimo, e furono per secoli sotto al giurisdizione dell'abbazia benedettina di San Salvatore, oggi scomparsa, che si trovava presso la contrada omonima; la prima menzione di questa abbazia risale al 1117, quando Papa Pasquale II ne conferma i privilegi ed i possedimenti e ricorda i recenti lavori di restauro compiuti dagli Abati Berardo, Benedetto ed Amico (ancora vivente all'epoca)[7]. Proprio grazie alla presenza benedettina nella valle del Vomano, i paesani dei Castelli avrebbero iniziato ad apprendere le tecniche di lavorazione dell'argilla, che si trova a quantità presso le cavità dei colli sopra cui sorge il paese.

Ben presto la società agro pastorale, divenne di carattere imprenditoriale, sapendo commercializzare i prodotti d'argilla. Nel XII-XIII secolo Castelli fu feudo dei Conti di Pagliara (Isola del Gran Sasso), nel 1336 insieme alla Valle Siciliana, Castelli passò al ramo degli Orsini di Manoppello: Maria di Sully discendente dei Palearia si sposò con Napoleone I Orsini, creando una nuova dinastia.

Durante la conquista spagnola del Regno di Napoli (XVI secolo), Castelli fu infeudata a Francesco Riccardi di Ortona, intimo di Ladislao di Durazzo, poi andò ai Petrucci, agli Orsini nei primi anni del '500, fu uno degli ultimi feudi di Camillo Pardo Orsini, conte di Manoppello, caduto in disgrazia presso gli Aragona. Sicché nel primo ventennio del '500 Castelli andò in mano al duca di Sessa, e nel 1527 Carlo V d'Asburgo la dette al generale Ferrante Alrcon y Mendoza, che instaurò un marchesato a Tossicia (TE), comprendete tutta la Valle Siciliana. Castelli fece parte del dominio dei Mendoza sino al 1806, quando divenne una municipalità, inclusa nel distretto di Teramo in Abruzzo Ultra.

Subì i danni del terremoto dell'Aquila del 1703 e di quello più recente del 2009. Negli anni '60, dato che la tradizionale produzione dell'argilla e delle maioliche policrome, che aveva visto nel XVI-XVII secolo grandi dinastie di mastri ceramisti, i Grue, i Gentili, fu istituito L'istituto professionale d'arte nell'ex convento dei Francescani per continuare a mantenere viva la tradizione, per cui Castelli oggi è tanto famosa.